作者：学术经纬
衰老是每个人都无法回避的自然过程。随着年龄增长，身体会逐渐出现各种问题。同时，体内会积累一类特殊的“衰老细胞”。这些细胞虽然不再分裂增殖，但却不会迅速死亡，反而会不断释放引发炎症的信号分子，这种现象被称为“炎性衰老”。
那么，哪些细胞容易转变成衰老细胞？又会产生怎样的负面影响呢？近日，发表在《自然-衰老》（Nature Aging）杂志上的一篇论文给出了一个重要答案。研究发现，一类表达 p21 和 TREM2 蛋白的衰老巨噬细胞，是驱动衰老相关炎症和代谢性肝脏疾病的关键元凶。同时，研究发现衰老细胞累积了许多胆固醇酯，提示高胆固醇可能推动了这一衰老过程。
巨噬细胞是免疫系统中的重要成员，它们负责吞噬病原体、清除死亡细胞、修复组织损伤。同时，巨噬细胞还有一个特点，它们非常“长寿”，可以在组织中存活很长时间。这本来是一种特殊优势，但长寿也意味着它们有更多机会累积 DNA 损伤和代谢压力，更容易“变老”并出现问题。
为了确认巨噬细胞的衰老过程，研究人员用两种方式诱导巨噬细胞衰老。结果显示，处理后的巨噬细胞进入了不可逆的细胞周期停滞状态，同时细胞体积变大，出现了经典的衰老标志物。另外，衰老巨噬细胞会表达高水平的 p21 蛋白，这是一种可以抑制细胞周期的蛋白分子。
通过与经典的巨噬细胞进行比较，研究人员还发现衰老巨噬细胞会高度表达 TREM2 蛋白。TREM2 此前被认为与阿尔茨海默病、肥胖相关代谢疾病有关，这项研究首次将其与巨噬细胞衰老直接联系起来。
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脂质分析显示，衰老巨噬细胞中积累了大量的胆固醇酯。研究人员在健康巨噬细胞制造胆固醇超载条件时，这些细胞也会逐渐转变成衰老细胞，细胞逐渐停止分裂。这说明，高胆固醇不仅是代谢疾病的风险因素，本身就可以直接驱动巨噬细胞衰老。
此外，随着巨噬细胞衰老，它们的线粒体 DNA 会泄漏到细胞质中，从而激活I型干扰素反应，引发炎症。
研究人员分析了老年小鼠的多种组织，发现肝脏是衰老细胞积累最严重的器官。进一步分析显示，肝脏中驻留的巨噬细胞是主要的衰老细胞群体。这些衰老细胞同样高表达 p21 和 TREM2。
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更关键的是，在人类肝硬化患者的肝脏组织中，作者同样发现了高表达 TREM2 和衰老相关基因的巨噬细胞群体，提示这一机制在人类疾病中同样存在。
最后，研究测试了一种衰老细胞清除剂 ABT-263 的作用。结果显示，ABT-263 可以有效清除衰老巨噬细胞，同时不影响正常的巨噬细胞功能。在老年小鼠和代谢相关脂肪性肝病小鼠模型中，使用 ABT-263 治疗可以显著减少肝脏中的衰老巨噬细胞数量，并降低多种炎症因子的表达和减少肝脏脂滴堆积。
这一发现不仅找到了特定衰老细胞与具体器官的联系，也提示高胆固醇可能与促进免疫衰老有关。而通过清除衰老巨噬细胞，有望帮助改善肝脏炎症和脂肪堆积，为治疗衰老相关代谢疾病提供了新思路。
参考资料：
[1] Salladay-Perez， I.A.， Avila, I.， Estrada, L. et al. p21+TREM2+ senescent macrophages fuel inflammaging and metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. Nat Aging (2026). https://doi.org/10.1038/s43587-026-01101-6
