新智元报道
编辑：编辑部
今天，DeepMind 又发布了 Alpha 模型家族的新成员，堪称是「专精版」的 AlphaFold，专注于设计蛋白质结合剂，将大幅减少所需的实验室工作，提升开发效率。
DeepMind「阿尔法」家族，再迎新贵。
谷歌开发者负责人 Logan 昨日的一句话，勾起了全网好奇心。
「如果你认为 AI 进展正在放缓，那就说明，你并没有密切关注它」。谷歌究竟有着什么大事，等着我们？
刚好今天，谷歌 DeepMind 祭出了 AI 设计蛋白的新模型——AlphaProteo，再次在 AI 圈里掀起海啸级地震。
它可以为不同的目标蛋白，设计新的蛋白结合剂，能够为癌症、糖尿病并发症相关的 VEGF-A。
这也是，AI 工具首次能够为 VEGF-A，设计出成功的蛋白结合剂。
在 7 种靶标蛋白测试中，AlphaProteo 比现有的方法，实现了3-300 倍的蛋白结合亲和力。
它还大幅提升了研究效率，将实验室数年工作，压缩至几天甚至是几周之内。
AlphaProteo 的意义在于，可以预防病毒感染，设计抗癌，等各种治愈疾病的药物。
通过蛋白结合剂紧密附着在「病毒」、「癌细胞」上，阻止它们之间的信号传递，扰乱其功能，最终走向死亡。
网友们纷纷感慨道，AI+ 生物学又一次突破，对于挽救人类生命来说意义重大。真不知道，医疗保健在未来5-10 年，会是什么样子？
在 AI4Science 上，谷歌 DeepMind 只会投入更多。
「阿尔法」家族的进阶
AF3 的诞生，意味着将会开启更多变革性的科学研究，比如基因组学研究、加速药物设计、新材料开发、培育作物等等。
要知道，2020 年发布的 AlphaFold 2 已经引起了科学界的轰动。
由于在蛋白质结构预测上取得了根本突破，全球目前有数百万研究人员使用 AF2 来研制疫苗、治疗癌症或设计蛋白酶。
而走出「蛋白质世界」，能够预测所有生物分子的 AF3，预计会给各领域的科学发现带来更大的变革。
尽管 AlphaFold 系列模型已经取得了这些成就，团队领导人 John Jumper 还是经常被「催更」。
比如，有人希望扩展 AlphaFold 的预测功能，直接针对能改变蛋白质功能的修饰，让模型更好地辅助药物设计、疾病理解等领域。
虽然 Jumper 在采访中经常表示「很无奈、做不到」，但 DeepMind 显然看到了这一层需求。
最新发布的模型 AlphaProteo，就是瞄准了这些领域的实际应用，旨在设计出能成功结合目标分子的蛋白质。
学习蛋白质的相互结合
从细胞生长到免疫反应，人体的每一个生物过程都依赖于蛋白质的之间的相互作用。
蛋白质的结合具有一个重要性质——特异性，就像钥匙和锁。「锁齿」对不上，蛋白质就无法结合并发挥作用。
关于这类过程的原理和机制，AlphaFold 等结构预测工具可以为我们提供很多见解，但还不能创造出新的蛋白质来直接操纵这些相互作用。
想创造出能结合目标分子的蛋白质，这项工作目前还只能交给科学家完成。
这类「蛋白质结合剂」可以加速许多领域研究的进展，包括药物开发、细胞和组织成像、疾病理解和诊断，甚至是提升作物抗虫性。
尽管机器学习方法在蛋白质设计方面取得了重大进展，但这一过程仍然繁琐且复杂，传统方法耗时费力。
不仅设计过程本身难度很大，需要多轮的广泛实验测试；结合剂被成功制造出来之后，还需要进行额外的实验来优化结合亲和力，以便能和目标蛋白结合得足够紧密、发挥作用。
而今天推出的 AlphaProteo 就是专门用于设计高强度蛋白质结合剂， 有助于药物发现、开发生物传感器等应用
实验发现，AlphaProteo 适用于多种目标蛋白，比如与癌症和糖尿病并发症相关的 VEGF-A，这是 AI 工具首次为 VEGF-A 成功设计出蛋白结合剂。
此外，在测试的其他 7 种目标蛋白上，相比之前的最佳方法，AlphaProteo 的实验成功率更高，且蛋白质的结合亲和力有3～300 倍的提升。
团队同时放出了一篇论文，详细介绍了湿实验的流程与验证结果。
AlphaProteo 的训练数据包括 Protein Data Bank（PDB）和 AlphaFold 生成的超过 1 亿个预测结构。
通过训练，AlphaProteo 学习到了蛋白质分子相互结合的方式。给定目标分子的结构以及优先结合位点，模型就能生成在相应位点结合的候选蛋白质。
预测的蛋白结合剂与目标蛋白质相互作用的示意图，蓝色部分为 AlphaProteo 生成的蛋白结合剂结构，黄色部分为目标蛋白质，即 SARS-CoV-2 刺突受体结合域
但遗憾的是，博客和文章都没有提到 AlphaProteo 的模型架构或具体训练方法，目前也没有放出代码或模型权重。
成功结合关键蛋白
为了测试 AlphaProteo，团队在 7 种目标蛋白质上进行了测试，包括：
- 2 种与感染有关的病毒蛋白：BHRF1 和 SARS-CoV-2 刺突蛋白受体结合域 SC2RBD
- 5 种与癌症、炎症和自身免疫性疾病有关的蛋白质：IL-7Rɑ、PD-L1、TrkA、IL-17A 和 VEGF-A
结果显示，AlphaProteo 具有极高的结合成功率和同类最佳的结合强度。
它成功地在计算机模拟中生成了候选蛋白质，并在实验中实现了与目标蛋白质的紧密结合。
AlphaProteo 为以上 7 种蛋白质生成了结合剂，蓝色是在湿实验室中测试的结合剂示例，黄色部分是目标蛋白质，深黄色部分突出显示了预期的结合区域
对于病毒蛋白 BHRF1，候选分子成功结合的比例高达 88%，比现有的最佳设计方法高出 10 倍。
候选蛋白的结合成功率提高，意味着需要更少的测试，就能找到成功的结合剂，可以大大缩短实验周期，降低研发成本。
AlphaProteo 对 7 个目标蛋白质的输出结果在体外实验中的成功率
对于另一个目标蛋白 TrkA，AlphaProteo 设计出的结合剂甚至胜过了先前最佳的、经过多轮实验优化的结合剂。
在没有实验优化的情况下，AlphaProteo 对 7 个目标蛋白质设计结果的最佳亲和力，较低的亲和力意味着与目标蛋白结合得更紧密
验证结果
除了自己开展的实验，DeepMind 还邀请了英国王牌研究中心、欧洲最大的生物医学研究机构——弗朗西斯·克里克研究所（Francis Crick Institute）来进行验证。
在不同的实验中，团队更深入地研究了两种目标蛋白，SC2RBD 和 VEGF-A 的结合剂。
结果显示，这些结合剂的结合相互作用确实与 AlphaProteo 的预测相似，并且具备有效的生物功能。
例如，SC2RBD 的蛋白结合剂被证明可以阻止 SARS-CoV-2 及其部分变种对细胞的感染。
然而，由于 AI 的局限性，AlphaProteo 对一种目标蛋白无能为例，即与类风湿性关节炎等自身免疫性疾病相关的 TNFɑ。
但值得注意的是，计算分析显示针对 TNFɑ设计结合剂极具挑战性，而这也是 DeepMind 用它来进行测试的原因。
通常来说，实现强结合只是设计蛋白质结合剂的第一步，在研究和开发过程中还有许多生物工程障碍需要克服。
而 AlphaProteo 可以大幅减少初步实验所需的时间，并适用于广泛的应用。
蛋白设计是一项快速发展的技术，在多个领域都具有很大的科学潜力，比如理解疾病的致病因素、在病毒爆发中加速诊断测试的开发、支持可持续的制造工艺，甚至清除环境污染物等方面。
DeepMind 提出，未来不仅会与学界合作，利用 AlphaProteo 解决具有影响力的生物学问题并了解其局限性，而且还会和 Isomorphic Labs 合作，探索药物设计方面的应用。
同时，团队还将将继续提高 AlphaProteo 算法的成功率和亲和力，扩大其可以解决的设计问题范围，并与机器学习、结构生物学、生物化学和其他学科的研究人员合作，开发出负责任且更全面的蛋白设计方案。
参考资料：
