文医曜
人类正在试图翻越艾滋病这座大山。
随着“全球第七位艾滋病治愈患者”的出现，似乎人类距离攻克艾滋病的目标已经越来越近，但由于背后原理的缺失，干细胞疗法依然难以被视为攻克艾滋病的最终答案。
尽管如此，人类还是已经在艾滋病领域取得了巨大的成功。四十年前，艾滋病被视为死神，是患者死亡率接近 100% 的可怕疾病；而四十年后，全球已经有超过 50 种抗艾滋病治疗药物上市，它正在变成一种可控的“慢性病”。
在 2016 年的联合国大会上，各国表决通过了关于到 2030 年结束艾滋病流行的政治宣言，这曾被视为一个美好的愿望。但不久之前，吉利德披露了新药 Lenacapavir 的最新临床数据，能够实现 HIV 感染的 100% 阻断，这既是人类抗击艾滋病的重大突破，也为这份政治宣言增添了底气。
或许在 2030 年之前，我们真的可能攻克艾滋病。
01 “慢性病”策略
20 世纪 80 年代初，美国疾病预防控制中心（CDC）在《发病率与死亡率周刊》上登载了 5 例特殊的病例报告，这些病人在出现胸闷气短、干咳不止、剧痛疱疹缠身等症状后，最终经治疗无效而全部死亡。
彼时，人们并不知道这种神秘疾病的名字，也不知道他的发病诱因，更不知道该如何治疗。直到 1982 年 9 月，CDC 首次用获得性免疫缺陷综合征（AIDS）来称呼这一疾病，中文名称既是“艾滋病”。
艾滋病的发现立即引发了全球科学家的关注，为了弄清楚艾滋病的诱因，无数科学家投入到针对它的研究中。最终在 1983 年，法国和美国科学家先后发现了导致艾滋病的病原体——人类免疫缺陷病毒（HIV），并确认了这是一种由血液或性活动传播的疾病。
由于 HIV 病毒潜伏期极长，一旦被感染，就很难彻底清除，病毒会对人类免疫系统细胞发起攻击，使免疫系统遭到破坏，导致并发各种感染性疾病和肿瘤，进而导致死亡。根据联合国艾滋病规划署最新数据显示，自 HIV 开始流行以来，截至 2022 年，全球累计约有 8560 万人感染了 HIV 病毒，约 4040 万人死于 HIV 感染并发的相关病症上。
在艾滋病流行的初期，人类对此毫无办法，感染了 HIV 病毒就几乎等于宣告死亡。相关数据显示，在艾滋病并发现的最初 5 年中，美国共有 2.9 万名患者感染了艾滋病，其中 2.5 万人已经死亡。
为了对抗 HIV 病毒，药企迅速投入大量资金到 HIV 药物研发上，1987 年首个抗艾滋病药物齐多夫定获批上市，从研发到临床运用只用了 20 个月时间。随后，更多的药物陆续被开发出来。
尽管 HIV 药物研发速度很快，但很快人们却发现了一个严重的问题，那就是仅靠单一药物并不能很好控制 HIV 感染，用药一段时间后，就会产生耐药性，血液中的病毒水平重新上升，并产生突变。这也使得人类好不容易看到的破局曙光再次暗淡。
总结了前人失败教训后，美籍华人何大一博士在 1995 年提出了一种新的想法，那就是“鸡尾酒疗法”。所谓鸡尾酒疗法指的是将三种以上不同作用机制的药物同时治疗 HIV，使得 HIV 在体内的复制得到长期有效的抑制。
鸡尾酒疗法算得上是一种突破，因为自始至终西医的理念的提纯，而混合的思路实则正好与西医理念背道而驰。但最终实验数据表明，鸡尾酒疗法是针对艾滋病最佳的治疗方案。得益于“鸡尾酒疗法”的出现，彻底改变了艾滋病的治疗策略，在能及时药物治疗的情况下，艾滋病从绝症变成了可以长期控制的慢性疾病。
尽管疗效显著，但“鸡尾酒疗法”也存在服药种类多、剂量大、频次多等不足，给患者带来了不小的负担。在 2006 年，全球首个 3 合 1 片剂 Atripla 获 FDA 批准上市，HIV 患者的治疗从每日多次大量服药，变成了每日只需服用一次，患者用药依从性大幅提高。
此后，药企不断在提高用药依从性、改善药物安全耐受性方面继续探索研究，新药物层出不穷，形成了 6 大类 50 余种药物，包括：核苷类反转录酶抑制剂（NRTIs）、非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTIs）、蛋白酶抑制剂（PIs）、整合酶抑制剂（INSTIs）、膜融合抑制剂（FIs）、CCR5 拮抗剂 （CCR5 抑制剂）。
图：艾滋病药物一览，来源：财通证券
在人类长时间的努力下，艾滋病最终由“必死之症”慢慢转变为长期用药的“慢性病”。只要患者进行长期的药物治疗，艾滋病人和普通人无异，病毒载量极低，甚至检测不到，无法通过母婴传播，寿命也和普通人没有明显差别。
02 吉利德成王之路
在人类与 HIV 战斗的过程中，吉利德成为全球抗 HIV 之王。
纵观全球已经获批的 HIV 药物，吉利德、GSK、强生是名副其实的“三巨头”，其中吉利德更是以超过 50% 的市场份额成为 HIV 赛道的绝对王者。
吉利德成立于 1987 年，那一年正是首款艾滋病治疗药物齐多夫定问世的年份。尽管吉利德起步较晚，但却一直将重心放在抗病毒领域，并与艾滋病治疗药物结下了不解之缘。
之所以吉利德能在后来成为巨头企业，其核心原因正在于抗艾滋病药物替诺福韦酯（tenofovir）的成功。这款药物于 2001 年获得 FDA 的上市批准，并在上市次年就创造了 2.3 亿美元的营收纪录，三年之后更是突破了 10 亿美元大关，迅速帮助长期亏损的吉利德扭亏为盈。
正式看到了艾滋病领域的机会，吉利德在一年之后用替诺福韦酯赚来的 4.6 亿美元并购了另一家聚焦艾滋病的药企 Triangle 公司，并获得了它的抗艾药物恩曲他滨（emtricitabine），这款药物在 2003 年成功上市。
受当时鸡尾酒疗法的思路影响，吉利德也在 2004 年推出了替诺福韦和恩曲他滨的组合药物 Truvada，该产品能够降低人体内的病毒量。此外，Truvada 还能一定程度上预防健康人群感染 HIV，在 2012 年被正式批准用于预防艾滋病感染，这直接激活了 Truvada 的营收增长。此后，Truvada 完全垄断了艾滋病预防药物市场，2014 年年销售额突破 33 亿美元。
2006 年，吉利德鸡尾酒疗法再次升级，依非韦仑、恩曲他滨、替诺福韦“三合一”药物 Atripla 获批上市。每日只需口服 1 次，迅速成为畅销药物，2013 年达到 36 亿美元的巅峰销售额。
此后吉利德持续推出“替诺福韦”为基底的 HIV 迭代鸡尾酒疗法，包括 Complera（2011 年）、Stribild（2012 年）、Tybost（2014 年）、Descovy（2015 年）、Genvoya（2015 年）、Odefsey（2016 年）、Biktarvy（2018 年）。凭借这些药物组合，将原来的艾滋病治疗药物龙头葛兰素史克打得节节败退，成为当之无愧的艾滋病治疗药物新龙头。
这其中，2018 年上市的全新一代“三合一”复方抗艾滋病药物必妥维（Biktarvy），属于 72 小时艾滋病紧急阻断药，适用于艾滋病初期、急性期、恢复期的治疗。获批上市后不到 2 年时间，就迅速成为全球处方量最大的艾滋病治疗药物。2023 年销售额达到 118 亿美元，占吉利德总收入的近 4 成；2024 年一季度 Biktarvy 继续保持 10% 的增速，销售额达到了 29 亿美元。
图：吉利德 HIV 产品历史销售一览，来源：锦缎研究院
纵观吉利德的艾滋病治疗药物管线，后一代产品出现基本都是在前一代产品专利即将到期，并在仿制药上市前，大力推动患者处方从旧产品转向新产品，新旧产品完美交接。在这种研发战略下，艾滋病治疗药物成为吉利德最重要的收入来源。2023 年，吉利德全年产品销售收入 269 亿美元，其中艾滋病治疗药物的销售额达到 182 亿美元，占比达到 67.7%。
03 低成本消灭才是胜利
对于吉利德而言，疗效太好也并不是一件好事。
在 2011 年时，吉利德以 112 亿美金的天价收购了生物药企 Pharmasset，并在 2013 年推出了第一个丙肝革命性药物索非布韦（Sovaldi），该药物将丙肝的治愈率从 50%-80% 提高至 90% 以上。上市的第一年，Sovaldi 销售额便突破百亿美元，成为全球最畅销药物之一。
随着第二代、第三代产品 Harvoni 和 Epclusa 问世，更是将丙肝治愈率提高到了几乎 100%，彻底颠覆了丙肝的治疗格局。凭借革命性的药物，2015 年吉利德营收达到顶峰 326 亿美元，一跃成为全球十大药企之一。
然而，随着越来越多的丙肝病人被治愈，丙肝药物市场也随之萎缩，吉利德的业绩也如昙花一现，到 2019 年丙肝业务营收仅剩 29.36 亿美元。
HIV 是吉利德的根基，它当然不想重蹈丙肝的覆辙，但吉利德也没有选择的余地。
基于联合国提出 2030 年消除 HIV 流行的目标，研发长效治疗药物成为预防 HIV 感染的重要趋势。2021 年，美国 FDA 宣布批准由另一家 HIV 领域龙头药企 ViiV（GSK、辉瑞与盐野义制药的合资）开发的、每两个月注射一次的 cabotegravir，用于 HIV 的暴露前预防。这是首款无需每日服药，就能预防 HIV 感染的疗法，为终结艾滋病流行开启序幕。
面对潜在威胁，吉利德也拿出了研发已久、每半年注射一次的 Lenacapavir。临床试验结果显示，Lenacapavir 组的 2134 名女性中，无一例 HIV 感染，并且药物总体耐受性良好，没有发现显著或新的安全问题。如果这款药物得以获批上市，那么艾滋病疗法或将遭遇全面重塑，甚至有望彻底攻克这个疾病。
当然，人类终结艾滋病的手段不仅只有长效治疗药物。
在预防领域，随着技术革新，基于重组蛋白疫苗、病毒载体疫苗、核酸疫苗（包括 mRNA 疫苗）、整合疫苗等多种技术手段的疫苗都展现出不错的前景，目前正进行临床试验。
在治疗领域，通过骨髓移植，或者通过基因编辑技术对血液和骨髓干细胞进行改造，帮助艾滋病人形成一个足以抵抗病毒的免疫系统，让彻底治愈艾滋病成为可能。全球第七位艾滋病治愈患者正是干细胞受益者。
无数科学家不懈的努力，让曾经令人闻风丧胆的艾滋病不再可怕，甚至干细胞疗法已经让多名 HIV 患者痊愈。但艾滋病最泛滥的地方，正是那些缺医少药的贫穷国家，人们不可能接触到最前沿、最有效的防治手段，要想彻底消灭艾滋病，不仅需要吉利德这样的创新药企，还需要更多药企共同努力，生产出价格更低，更有效的优秀药物。
人类攻克艾滋病的目标不仅在于治愈，更在于低成本的治愈。
