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撰文丨周叶斌
6 月 20 号的一个医药行业新闻引发了广泛关注：
半年注射一针能百分百预防 HIV 感染，这是人类抗击艾滋病的重大突破。该新闻来源是医药巨头吉列德，它的一个 3 期临床试验在中期分析里提前达到有效性终点：
这个引起广泛关注的药物是什么？它对于防治 HIV 有多大意义？它对吉列德又意味着什么？
不仅仅是治疗药，更接近疫苗的防感染效果
这次引发全球关注的药物是 lenacapavir，来那卡帕韦，是一个 HIV 衣壳抑制剂——Capsid inhibitor。HIV 衣壳是包裹病毒 RNA 基因组、逆转录酶以及整合酶等 HIV 病毒关键蛋白的外壳。lenacapavir 作为 HIV 衣壳抑制剂可以直接结合在 HIV 衣壳蛋白上，干扰 HIV 病毒复制中包括病毒组装、释放在内的多个关键步骤，从而阻断 HIV 病毒感染。
在 HIV 抗病毒药物中，衣壳抑制剂较晚出现。2003 年，第一个结合 HIV 衣壳的化合物才被发表。lenacapavir 还是全球第一个获批上市的 HIV 衣壳抑制剂，2022 年 8 月与 12 月被欧洲药监局与 FDA 批准用于 HIV 治疗。和其它 HIV 药物类似，如果让 HIV 感染者单独使用一个抗病毒药物做治疗，很容易出现耐药。因此，HIV 衣壳抑制剂在 HIV 治疗里也是作为多种不同机制的 HIV 抗病毒药联合治疗（即鸡尾酒疗法）的一部分。研发衣壳抑制剂的一个初衷就是针对极少数对现有各种抗病毒药耐药的 HIV 感染者，这种全新机制的药物有望抑制病毒。所以，这几天引发全球关注的 lenacapavir 不是未上市的新药。不过这次它引发关注的使用场景不是已经获批的治疗 HIV，而是预防 HIV 感染，尚处于临床试验阶段，还没进入市场。
自从 80 年代艾滋病冲击人类社会，几十年针对 HIV 的药物研发中，疫苗长期处于难产状态，抗病毒药物却是璀璨夺目。在最初通过多种抗病毒药联用有效抑制 HIV 感染者体内载毒量，起治疗作用后，抗病毒药还通过两种场景进入 HIV 感染预防，这一本属于疫苗的领域。而这两种场景分别是暴露后预防——Post-Exposure Prophylaxis（PEP）——与暴露前预防，Pre-Exposure Prophylaxis（PrEP）。
PEP 就是一般说的阻断药，出现 HIV 暴露后短时间内（72 小时内）使用抗病毒药，可以防止 HIV 病毒感染人体细胞，起到防感染作用。
PEP 是接触了 HIV 病毒后的补救，与疫苗的防感染还是有不小的区别。相比之下，PrEP 更接近疫苗的防感染：长期有 HIV 暴露风险的人，通过服用药物，即便真的有病毒暴露，也能消除掉感染风险。比如一位没有感染 HIV 的人（HIV 阴性），TA 的伴侣是 HIV 阳性，也就是 HIV 感染者。
此前 HIV 预防药物的瓶颈
高效暴露前预防（PrEP）药物的出现对控制 HIV 意义重大，因为在全球已经有大量 HIV 感染者存在的情况下，这种最接近疫苗的阻断感染方式，是减少新增 HIV 感染最有效的方法。
2012 年，FDA 批准了第一个 PrEP 药物，商品名 Truvada，是两种 HIV 抗病毒药恩曲他滨 emtricitabine 与替诺福韦 tenofovir 的组合。2019 年，FDA 批准了第二个 PrEP 药物，商品名 Descovy，还是恩曲他滨 emtricitabine 与替诺福韦 tenofovir 组合，但替诺福韦部分有改动。Truvada 用的是富马酸替诺福韦二吡呋酯（tenofovirdisoproxil），缩写 TDF，Descovy 的替诺福韦富马酸丙酚替诺福韦（tenofoviralafenamide），缩写 TAF。
中国也分别在 2020 与 2024 年批准了 Truvada 与 Descovy 的 PrEP 使用。
TDF 与 TAF 都是替诺福韦的前药，进入人体后会释放出同样的有效成分替诺福韦。相对于 TDF，TAF 能更高效地进入目标组织，抗病毒效率更高，可以用更低的剂量达到一样甚至更好的效果。每粒 Truvada 里 TDF 是 300 毫克，而 Descovy 里只有 25 毫克 TAF。
这让 Descovy 在副作用上优于 Truvada，最关键的表现是 Truvada 两个较严重的副作用：骨密度下降与肾功能降低，在 Descovy 使用者里更少出现。头对头试验中，用药 96 周，Truvada 组有 16% 的人腰椎骨密度下降超过了5%，Descovy 组只有4%。二者降低 PrEP 使用者的 HIV 感染风险一样，也就是有效性一致。
我们这里说的有效性是高度有效，现在认为，只要合理使用 Truvada 或 Descovy 这类 PrEP 药物，可以降低 HIV 感染风险 99%。可问题出在坚持合理使用上，Truvada 与 Descovy 都是每天服用一粒的药片。尽管口服药使用方便，但要一直坚持用却很困难。
2015 年发表的一项招募了 400 位有无保护措施男性同性性行为的受试者的随机双盲试验里，Truvada 降低了 86% 的感染风险（用药组 199 人发生 2 例感染 HIV，而对照组 201 人有 14 例感染）。用药组 2 例感染通过对血药浓度检测，发现在确诊感染时并没有按计划服药。在同一项研究里，根据定期回访时剩下的药片数量统计，用药组每月实际吃掉的药是人均 15 片，相当于是计划用药的一半。这倒不是因为 Truvada 难以下咽，对照组的安慰剂算下来也是人均一个月吃 15 片，是普遍的依从性问题。
吉列德垄断的 PrEP
讨论 PrEP，绕不开一家公司：抗病毒药巨头吉列德。Truvada 与 Descovy 都是由吉列德研发。在很长一段时间，吉列德完全垄断了 PrEP 市场，但背后也充满争议。
由于副作用上的优势，Descovy 被吉列德塑造成第二代 PrEP 药物。如果看 Descovy 的上市时间，2019 年，与 Truvada 最关键的美国市场市场独占期结束时间，2020 年，构成几乎完美的换代时间线。上述时间意味着吉列德尽可能的获得了 Truvada 市场独占期带来的巨额利润，没有让 Descovy 过早侵占 Truvada 的销售。又留下了一些时间，在便宜的 Truvada 仿制药上市前，推动 PrEP 处方从原研 Truvada 转移到 Descovy，继续维持自己在 PrEP 的垄断。
而这都反映到了吉列德惊人的营收中，2018 年，Truvada 全年营收达 30 亿美元，随着仿制药上市，2023 年这一数字下降到 1 亿多，可同时，Descovy 销售增长到 20 亿美元。Truvada 与 Descovy 也都用于 HIV 感染者的治疗，吉列德财报不区分 PrEP 与其它使用场景，不过一般估计这些药物超过三分之二的销售来自 PrEP。
这是药品生命周期管理的教科书式案例，但也是诸多争议的起点。其一，Truvada 与 Descovy 的完美交棒并非自然产物。根据一些诉讼里披露的吉列德内部文件，吉列德有意延缓了 Descovy 中的新一代替诺福韦，TAF 的研发进度，让 Truvada 与 Descovy 加在一起的市场独占期更长。
这种行为合法，甚至从商业角度看属于是最合理的做法。不过在医学伦理上，吉列德管理层知道 TAF 在安全性上可能比 TDF 更好，却选择延缓 TAF 上市，让患者在更长时间使用副作用更大的老版药物，从而获得更多经济利益，应该说是行走在无限接近黑色的灰色地带了。
其二，Descovy 相对 Truvada 改进有限。吉列德在 Truvada 仿制药上市前，大力推动患者转到 Descovy，让社会承担了更高的药品支出的同时收益有限。例如一项美国的研究显示 2021 年，46.7% 的 PrEP 处方是 Descovy，Truvada 仿制药是 44.7%，总的 PrEP 支出没有因为仿制药上市而显著下降。
上述针对吉列德推动 Truvada 与 Descovy 的策略争议似乎互相矛盾：让 Descovy 晚上市不好，Descovy 上市也不好。可本质上，这些都反映了当下推广 PrEP，有效控制 HIV 的另一重障碍：高昂的用药成本。每天使用 Descovy 作为 PrEP，按美国的标价，一年的总药价高达 2.6 万美元。尽管医疗保险会承担大部分，但这仍是阻碍更多人使用 PrEP 的障碍。而吉列德在 Truvada 仿制药上市前总计获得的销售额超过 300 亿美元。这也是为什么吉列德在抗击 HIV 的过程中形象复杂，它是迄今研发出最多 HIV 药物的药企之一。但为了提升利润，它又做了各种让医药行业在社会中形象不佳的争议行为。
解决难题的长效药物
全美估计有 120 万人是适用 PrEP 的高风险人群，到 2020 年，只有 25% 使用 PrEP，这虽然比 2015 年时的3% 有大幅增加，可要更有效控制 HIV，如何继续提高 PrEP，这种当下预防 HIV 感染最有效的药物覆盖率无疑是关键。口服药的长期依从性低，药品种类少、药价高昂，都是阻碍更多人使用 PrEP 的重大障碍。如果有更多药企进入 PrEP 领域，尤其是如果可以研发出更长效的 PrEP 药物，那么就有望进一步提升 PrEP 的普及度。
这在 2021 年成为现实，当年 12 月，FDA 批准了第一个长效 PrEP 药物，cabotegravir。这是一个长效整合酶抑制剂，每两个月通过肌肉注射一针就行。类似 Truvada 等其它 PrEP 药物，cabotegravir 也被用于 HIV 治疗，最早在 2021 年 1 月被 FDA 批准，以与 rilpivirine 的复方组合形式用于 HIV 感染者治疗。
cabotegravir 并不是吉列德的产品，而是来自 HIV 领域的另一家龙头药企 ViiV。后者是葛兰素史克、辉瑞与盐野义制药的合资企业，专做 HIV 药物研发。cabotegravir 在 PrEP 方面有两个关键临床试验不可不提：2016 年与 2017 年开展的 HPTN083 与 HPTN084 试验。这两个三期临床试验都是 cabotegravir 与 Truvada 的头对头 PrEP 有效性比较试验，HPTN083 针对男性同性性行为群体，HPTN084 针对顺性别女性。这两个试验都是 HIV 预防临床试验工作网（HIV Prevention Trials Network），NIAID，ViiV 与吉列德合作的成果。
2020 年，这两项试验都显示 cabotegravir 作为 PrEP，有效性优于 Truvada——两项试验中相比 Truvada，cabotegravir 降低 HIV 感染风险 69% 与 90%。这为一年后的 FDA 批准奠定基础。
在 HPTN083 与 HPTN084 里，作为对照的 Truvada 已经是可以大幅降低 HIV 感染的高效 PrEP 了，cabotegravir 更好的有效性证实了长效 PrEP 可以解决限制口服 PrEP 药物在现实世界中发挥全部潜力的依从性差难题。
吉列德输不起的竞争
HPTN083 与 HPTN084 的成功，以及 cabotegravir 作为第一个长效 PrEP 药物上市，对进一步推广 PrEP 意义重大。不过作为第一个不是来自吉列德 PrEP 药，这也给吉列德带来了潜在威胁。
而吉列德在 PrEP 乃至 HIV 领域，真的输不起。
2011 年前，吉列德一直以 HIV 抗病毒药为核心业务，逐渐成长为年销售额在 80-90 亿美元的大型医药企业。但这一切因 2011 年的一次豪赌式并购改变，当年，市值约 300 亿美元的吉列德出资 110 亿美元收购没有任何上市产品的生物医药公司 Pharmasset。但后者有研发进展最快的丙肝治愈性新药分子 sofosbuvir。
2013 年 12 月，sofosbuvir 成为第一个 FDA 批准的可以治愈丙肝的药物。这一年，吉列德总销售额是 110 亿美元，第二年，sofosbuvir 上市仅一年，吉列德销售额直接翻倍到 240 亿。凭借革命性的丙肝药，吉列德在 2015 年达到了 320 亿的年销售记录。但治愈性的丙肝药物对吉列德来说也有一个问题：病人治一个少一个。日进斗金的狂欢转瞬即逝，2016 年起，吉列德的销售额随着丙肝业务缩减下滑。
当然，这在吉列德意料之中，甚至当吉列德将 sofosbuvir 定价在 1000 美元一片药的时候，就知道丙肝业务是暂时的，必须以尽量高的价格一次取走所有收益。显然，1000 美元一片药也是吉列德乃至整个医药历史上极有争议的一幕。用高回报来激励创新，这是现代医药业发展的基本推力，但在什么程度，高回报不再是必要的激励，而是彻底的贪婪，也需要思考。
作为药企，吉列德需要做的是寻找新的业务增长点。只是从过去近 10 年的结果看，吉列德在 HIV 与丙肝之外的探索，成果非常有限。一个吉列德曾广泛布局的方向是非酒精性脂肪性肝炎（NASH），借助丙肝业务的成功，继续扩展肝病，看上去顺其自然。但随着近年来多个关键临床试验的失败，吉列德不得不退出。相比传染病，自身免疫疾病与肿瘤对药企来说能提供更稳定的收入增长。吉列德也投入重金扩展这两个方向的业务。但在自身免疫疾病方面，吉列德 2019 年投入 50 亿美元与生物技术公司 Galapagos 签署的 10 年合作协议，在 2021 年就宣告打了水漂。
癌症方面，2017 年吉列德以 119 亿美元收购 CAR-T 治疗前驱企业 Kite，2020 年以 210 亿美元收购 Immunomedics 获得抗癌 ADC 药物 Trodelvy。但吉列德的 CAR-T 在 2023 年全年营收只有 18 亿美元，Trodelvy 在过去几个月也有几个关键临床试验结果不佳。不过这两笔收购好歹在为吉列德贡献营收，49 亿美元收购来的针对血液肿瘤的 CD47 抗体，已经彻底失败。从这些并购、业务扩展历史可以看出，吉列德依靠丙肝治愈药在 2015 年走上巅峰后一直磕磕碰碰。2023 年，吉列德的总营收是 270 亿，不仅仍然显著低于 2015 年的 320 亿巅峰，其中 180 亿来自传统强项 HIV 抗病毒药。
新冠疫情期间，瑞德西韦为吉列德带来了可观收入，可随着新冠大流行结束，这笔意外横财也将消散。这一切都意味着 HIV 作为吉列德最稳定、最成功的业务，是吉列德输不起的领域。如果长效 PrEP 是未来的方向，吉列德就必须在这个方向上也占据优势。
一年两针的突破
吉列德也确实在长效 HIV 抗病毒药上藏着大杀器：首创的 HIV 衣壳抑制剂 lenacapavir。不同于其它 HIV 靶点如逆转录酶、整合酶，衣壳是一种结构蛋白，没有酶催化功能，成药非常困难。因此，研发出 lenacapavir 这个能抑制 HIV 衣壳的分子，可以说是当代药物化学进步的表现。
lenacapavir 在人体内的半衰期很长，口服半衰期为 10-12 天，皮下注射高达8-12 周。也是凭借超长半衰期，lenacapavir 的给药频率可以降低到 6 个月打一针。当 cabotegravir 成为全球第一个上市的长效 HIV 抗病毒药，lenacapavir 就肩负起为吉列德打开长效 HIV 治疗与预防市场的重任。
2019 年，使用 lenacapavir 治疗 HIV 感染者的2/3 期临床试验 CAPELLA 启动，2021 年 PrEP 的两项关键 3 期临床试验 PURPOSE 1 与 PURPOSE 2 启动。但是，lenacapavir 很快就见识了好事多磨。2021 年 12 月，FDA 暂停所有涉及 lenacapavir 的临床试验，整整 10 个。原因是当时使用的存放 lenacapavir 的玻璃瓶，会与药物发生反应，形成颗粒沉淀。直到半年后，2022 年 5 月，通过更换另一种玻璃材料，lenacapavir 的临床试验才得以恢复。期间，FDA 还拒绝了 lenacapavir 的 HIV 治疗上市申请。
这一插曲无疑吓出吉列德一身冷汗，不过这也反映出现代药物监管的面面俱到，公众可以对经过如此严格审核的上市药物放心。幸运的是，解除临床试验暂停后，lenacapavir 进展顺利，2022 年先后获得欧洲药监局与 FDA 批准用于 HIV 治疗，半年一针的用药频率成了目前最长效的 HVI 抗病毒药物治疗选择。
然后就是 6 月 20 日，关键的 PrEP 临床试验之一 PURPOSE 1 宣告在中期分析时就达到有效性终点。类似于 cabotegravir，lenacapavir 也在做两个独立的 PrEP 3 期临床试验。其中 PURPOSE 1 是针对顺性别女性，PURPOSE 2 是针对男性同性性行为群体。
由于性行为特征，男性同性性行为群体会有更高的 HIV 感染风险，但在 HIV 疾病负担最重的非洲，女性也有较高的因性行为感染 HIV 风险。所以 lenacapavir 会针对这两个人群分别做临床试验，而 PURPOSE 1 是在南非与乌干达进行。
这个招募 5300 名 16-25 岁女性的临床试验，受试者以2：2：1 的比例分别使用每年两针的 lenacapavir，每天一粒的 Descovy 和每天一粒 Truvada。在中期分析时，2134 名使用 lenacapavir 的受试者没有一人感染 HIV，而 2136 名使用 Descovy 的受试者有 39 例 HIV 感染，1068 名使用 Truvada 的受试者有 16 例 HIV 感染。
由于 lenacapavir 已经在中期分析里取得对 Truvada 的优效，因此该试验会提前结束双盲，所有受试者都将被提供 lenacapavir。这是第一次有 PrEP 试验里出现用药组 0 感染的结果，显示了 lenacapavir 作为 PrEP 的高效，也是为什么该结果引发全球关注。不过需要警惕过度解读 0 感染，因为这是一段时间内跟踪的结果，随着更长时间的跟踪可能会有变化。lenacapavir 这类长效 PrEP 对于 PrEP 无效的最主要因素依从性低，有巨大帮助，但随着时间推移，仍然可能出现未做到按计划用药的情况。预计在今年下半年或明年年初，PURPOSE 2 也会公布初步结果。到时，我们对 lenacapavir 作为 PrEP 的有效性、安全性也能有更全面的了解。
吉列德预计会在获得 PURPOSE 1 与 PURPOSE 2 两项试验结果后申请 lenacapavir 作为 PrEP 使用，最快可能在 2025 年上市。而已上市的长效 PrEP cabotegravir 在初步临床试验中也显示可以将使用频率降低到一年 3 针，预计这种每四个月一针的版本能在 2026 年上市。
这些都意味着在接下来两三年时间里，我们会有更多高效的预防 HIV 感染的药物选择。在 PrEP 出现仅仅过去 12 年，HIV 高风险人群即将有两个口服药，两个长效注射药，四种选择。这是通过现代医药科学让 PrEP 变得更可及。但是要让 PrEP 真正在现实中可及，最大程度发挥降低 HIV 传播的作用，我们需要的也不仅是医药科学的突破。PrEP 药物的价格在可预见的未来仍然会非常高昂，除了 Truvada 仿制药，Truvada，Descovy 与 cabotegravir 在美国的标价都在 2.4-2.6 万美元一年。除了高药价，对 HIV 感染以及 HIV 高风险人群的偏见也是阻碍 PrEP 普及的主要障碍。
因此，在吉列德、ViiV 等医药企业提供了长效 PrEP 的突破之后，更困难的是我们整个社会，如何更有效地用好这些突破，这才能让大幅减少 HIV 感染直至消灭 HIV 成为可能。
[1]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36272024/
[2]https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-second-drug-prevent-hiv-infection-part-ongoing-efforts-end-hiv-epidemic
[3]Molina JM. et al. On-Demand Preexposure Prophylaxis in Men at High Risk for HIV-1 Infection". N Eng J Med. 2015
[4]https://www.fiercepharma.com/pharma/a-surprise-gilead-s-3b-per-year-truvada-to-face-generics-next-year
[5]https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2024/2/gilead-sciences-announces-fourth-quarter-and-full-year-2023-financial-results
[6]https://www.nytimes.com/2023/07/22/business/gilead-hiv-drug-tenofovir.html
[7]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10906206/
[8]https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-injectable-treatment-hiv-pre-exposure-prevention
[9]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10267266/
[10]https://www.fiercepharma.com/pharma/gileads-first-class-long-acting-hiv-med-snags-eu-nod-after-fda-track-derailed-manufacturing
