新智元报道
编辑：KingHZ
10 元一块实验板、2 周时间、零样本命中率 16%，这不是科幻，而是 AI 创造的生物技术奇迹！AI 制药的拐点，或许已经到来——如果还在用老方法，那你可能已经被这场「淘汰赛」边缘化了……
AI 将如何重塑生物技术的未来？
「要推动某一类药物研发，往往要多名科学家合作，还要花上好几年。」
「但如果能借助机器学习，直接跳到潜在的解决方案，这将极大地拉高全行业上限。」
在采访中，Joshua Meier 话锋一转，抛出一个尖锐问题：
如今，没有谁能脱离 AI 去竞争。那么问题来了——
如果你所在的生物科技公司无法接入 AI，会变成什么样子？
在 AI 主导的时代，这不仅是一个技术挑战，更是一场关系到生死存亡的行业级淘汰赛。
他并非杞人忧天，无穴来风。他是 Chai Discovery 的联创。这家公司刚刚用 AI 模型 Chai-2，把抗体发现的效果提升了100 倍！
这是分子设计领域的重大突破。
持续关注 AI 进展的 Andrew Curran 认为：诺奖得主 Hassabis 预言即将成真！
Chai-2 的重磅发布，意味着：在今年年底，AI 设计药物有望进入临床试验。
分子设计：更快、更准、更智能
抗体最早可追溯至 5 亿多年前，是一种极其精密的分子识别工具。
在生物物理与免疫学属性上，抗体也极具优势:
在 2000 年，抗体药物只占新药的一小部分；
到 2022 年，它已占美欧新药批准的一半以上，成为真正的「黄金分子」。
论文链接:https://www.nature.com/articles/s41587-022-01582-x
抗体（Antibody，Ab）又称免疫球蛋白（Immunoglobulin，Ig），是一种大型Y形蛋白质，主要由浆细胞分泌，被免疫系统用来鉴别与中和外来物质如细菌、病毒等病原体
过去，抗体发现依赖动物免疫、高通量筛选等方式——周期长、成本高，遇到新靶点时成功率极低。
近年来，分子结构预测与蛋白设计快速进展，虽能提升效率，但由于命中率过低，仍需要依赖大量实验筛选。
而 Chai-2 只需一块不到 10 元的 24 孔板，命中率高达 16%，是过去方法的 100 倍以上。
以往文献中「de novo」（从头设计）抗体设计成功率常低于 0.1%。
不仅如此，在迷你蛋白设计任务中，Chai-2 同样表现出色，实验验证成功率高达 68%，多次生成皮摩尔级（picomolar）结合物，具备极强的实用性。
在从头设计抗体生成，Chai-2 首次实现了「双位数命中率」的历史性成绩！
每个靶点只测试 20 个设计，Chai-2 就能稳稳命中！
无论靶点多复杂，都能找到有效结合物。
这意味着：只需一块 24 孔板，你就能完成一次精准、高效的抗体发现实验。
之前要花 500 万刀，现在只要 2 周就能完成
曾经要花500 万美元、好几个月的研发，现在只需2 周时间，AI 就能搞定！
无需任何迭代优化或高通量实验室筛选，只要 2 周时间，研究人员就能生成分子，并在实验室中进行合成和表征。
研究人员运用 Chai-2 针对 52 个不同靶点，各设计了不多于 20 个抗体或纳米抗体，从 AI 设计到湿实验验证的全流程可在两周内完成。
Chai-2 针对 52 种抗原的测试结果。蓝色标注的方框代表在≤20 个测试设计中至少获得一个有效结合剂的靶点，占全部测试靶点的 50%
更关键的是：在蛋白质数据库（Protein Data Bank）中，这些靶点均无现成抗体结合物，是真正的「零先验」。
即便如此，在50% 的靶点中，Chai-2仅一轮实验就找到成功结合物，且往往具备高亲和力与良好的药物性质。
Chai-2 成功的核心在于多模态生成架构，集成了全原子结构预测和生成模型。
Chai-2 的成功不仅在于命中率，更在于强大的泛化能力。
它标志着一个新时代的到来——分子设计正从「概率碰撞」迈向「原子级精准工程」。
更快、更准、更智能的分子设计时代，已经开启。
现在还能抢先体验 Chai-2。
少年神童归来
依旧偏爱 AI+Bio
Joshua Meier 在多家知名机构从事过工作，是少有的横跨计算机和化学的人才。
他踏入生物科技创业的旅程，始于高中时期——年仅 16 岁，在高中实验室里运营起一家真正的生物制药初创公司。
这段非凡经历甚至登上了《科学美国人》（Scientific American）的报道，引发广泛关注。
在高中阶段，他就已展现出卓越的科研与竞赛能力，荣获多项全国顶尖奖项：
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英特尔科学天才奖（Intel Science Talent Search）全美第 4 名
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西门子科学竞赛（Siemens Competition）全美第 3 名
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美国计算机奥林匹克竞赛（USA Computing Olympiad）金奖选手（最高级别）
少年时期便在科研、创业与编程三界齐头并进，奠定了他日后科技探索之路的非凡起点。
他拥有哈佛大学计算机科学和化学本科双学位、计算机硕士学位。
2015 年-2018 年，在知名的华人科学家张锋（Feng Zhang）实验室，他主导开发了一套基于机器学习的可视化平台，用于设计 CRISPR 筛查实验。之前，他在谷歌等机构从事过软件开发或研究工作。
张锋（Feng Zhang）是全球最具影响力的分子生物学家之一，构建了基于 CRISPR 的大规模筛查技术
2018 年，他加入 OpenAI 做过研究员（Research Fellow），开发了大规模生成式模型。
之后，在 Facebook AI，他负责蛋白质建模平台，同时也是「生成式生物学」（generative biology）研究团队的创始成员之一，致力于用生成模型重新定义分子设计方式。
在这一领域，他主导发表了多篇高被引论文，在蛋白质设计中，系统性验证了无监督学习的潜力。
2021 年，他加入 Absci，探索 AI 用于药物创新的研究。
2024 年，他和 Jack Dent 联合创立了 Chai Discovery，专注于预测和重编程生化分子间的相互作用。
他们的团队成员来自 OpenAI、Meta FAIR、Stripe 和 Google X 等开创性研究和应用 AI 公司。
Chai Discovery 的使命是将生物学从科学转变为工程
目前，OpenAl、Thrive Capital 和 Dimension 等顶级机构都已投资下注。
多模态生成
不止成功率
在全原子生成建模方面，Chai-2 实现了多项关键突破。
以其蛋白折叠模块为例：在预测抗体-抗原复合物结构时，Chai-2 达到实验级精度的频率是前一代 Chai-1 模型的两倍（见图 S1 与图 S2）。
针对仅由少量残基定义的结合位点（见图 1a），Chai-2 能够以「零样本」（zero-shot）方式直接生成候选结合物，无需任何已知起始抗体或先验模板。
此外，Chai-2 支持多种设计形式，包括：scFv 抗体片段、VHH 单域抗体、迷你蛋白结合物（minibinders）等。
而且可在同一提示中，输入多个靶点，生成具备定制化交叉反应性与选择性的蛋白质序列。
不同任务，不同靶点，Chai-2 一套模型全搞定。
无需调参、无须模板——它直接生成适配不同结构的抗体或迷你蛋白。
真正实现：泛化强、可扩展、一次建模，多点开花。
下图1(a)展示了 Chai-2 的流程 5 大步骤：
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输入靶点结构和表位残基列表
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模型生成会生成序列和全原子结构。
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体外排名和选择模型会被用来优先筛选出最有潜力的设计。
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小规模的板式测定顶部设计，直接进入快速实验表征阶段。
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测量亲和力，评估药物性能。
图1：Chai-2 模型工作流和效果对比
图1(b)和图1(c)详细展示了不同设计模式下的成功率：
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图 1b显示了在各种设计模式（包括迷你蛋白质、单链抗体 scFv和VHH 抗体）中，每个靶点至少产生一个实验验证结合设计的靶点百分比。
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图 1c则展示了每种模式下，总设计中表现出结合能力的设计百分比。
在迷你蛋白结合体（minibinder）设计任务中，Chai-2 展现出目前最好的实验性能。
图2：minibinder 设计任务中，Chai-2 的表现
（a）展示了不同模型设计迷你蛋白的实验命中率对比。浅蓝色、深蓝色、灰色区域分别表示早期原型模型 Chai-1d、最终版 Chai-2、文献中报告的对照数据。
（b）所有实验验证为阳性的结合体，其结合亲和力（KD）的分布图。
（c）在结构设计难度极高的 TNFα靶点上，成功识别出的结合体示意。
（d）Chai-2 所设计的微型结合体的三维结构预测结果，并附有相应的 KD 数值。
Chai-2 模型在抗体设计领域取得了显著进展，其成果不仅体现在高成功率上，更在于其设计的新颖性和多样性，见下图3。
结果表明，Chai-2 生成的抗体在结构和序列上都具有高度的独特性，并非简单地复制现有设计。
这意味着 Chai-2 能够真正实现从头设计，为新药研发带来更多可能性。
图3｜Chai-2 抗体设计：靶点、结果与创新性
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图 3a展示了 Chai-2 的设计靶点概览，覆盖了广泛的生物学空间。
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图 3b则详细列出了每个靶点的成功率。其中，紫色部分、灰色部分分别代表实验验证的结合设计、非结合设计的结果。
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图 3c从结构（顶部）和序列（底部）两个维度，评估了实验测试设计相对于 PDB 中已知抗体的新颖性。
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图 3d形象地展示了 Chai-2 生成的多样性设计。顶行显示了针对同一靶点的三个不同结合物设计，而底行则详细呈现了每个结合界面的精细结构。
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图 3e展示了成功结合物设计的示例及其对应的生物层干涉（BLI）曲线，说明了结合亲和力。
Chai-2 还可引导完成关键抗体工程任务，如下图 4 所示。
图4：关键抗体工程任务
具体细节，请参见技术报告。
论文链接： https://chaiassets.com/chai-2/paper/technical_report.pdf
参考资料：
https://x.com/AndrewCurran_/status/1939742810368090628
https://www.youtube.com/watch?v=pHDw4PxmtdE
