·渤健宣布将停止阿尔兹海默病治疗药物 Aduhelm 的开发和商业化，为相同科学机制的 Leqembi 的开发腾出资源。渤健还将加速开发靶向 tau 蛋白的反义寡核苷酸疗法 BIIB080 和口服小分子抑制剂 BIIB113。
曾为阿尔兹海默病治疗领域带来曙光的 Aduhelm 在上市三年后被放弃。
当地时间 2024 年 1 月 31 日，美国渤健公司（BIIB.US）宣布会重新安排其在阿尔兹海默病（Alzheimer disease，AD）领域的资源，将停止阿尔兹海默病治疗药物 Aduhelm（通用名 aducanumab，阿杜那单抗）的开发和商业化，将所有权利归还发明该药物的瑞士药企 Neurimmune。
渤健还将终止一项名为 Envision 的临床研究。Aduhelm 于 2021 年 6 月获得美国食品药品监督管理局（FDA）“加速批准”上市，那是自 2003 年以来，FDA 首次批准阿尔兹海默病新药上市。根据 FDA 的要求，渤健需要在 Aduhelm 上市后进行 4 期验证性研究，即 Envision 研究。
渤健在公告中表示，通过移交 Aduhelm，公司将为 Leqembi（通用名 lecanemab，仑卡奈单抗）的开发腾出资源。Leqembi 由渤健和日本卫材药业合作开发，于 2023 年 7 月获 FDA“完全批准”上市，为 20 年来首款获 FDA 完全批准的阿尔兹海默病新药。此外，渤健还将加速开发靶向 tau 蛋白的反义寡核苷酸（ASO）疗法 BIIB080 和口服小分子抑制剂 BIIB113。
阿尔兹海默病俗称“老年痴呆症”，是一种神经退行性疾病，多发于 65 岁以上人群，患者通常会出现记忆力衰退、学习能力减弱、情绪调节障碍、运动能力丧失等症状。目前全球约有 5000 万人罹患此病。
阿尔兹海默病被认为是新药研发的“黑洞”，其发病机制至今未明，目前针对该疾病的药物研发都是基于各种假说进行的，包括大脑β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积、神经纤维缠结、神经炎症、颅脑外伤等。Aduhelm 和 Leqembi 都是基于β-淀粉样蛋白假说开发的单克隆抗体药物。
美国药品研究和制造商协会（PhRMA）的一份报告显示，过去 20 年间，研发治疗和预防阿尔兹海默病药物的尝试失败约 146 次，投入超 6000 亿美元研发费用，失败的临床药物超过 300 种，失败率高达 99.6%。
一款争议不断的药物
Aduhelm 的研发和上市之路充满争议。
2005 年，在瑞士阿尔卑斯山举行的一场科学峰会上，Neurimmune 公司的研究人员制定了一项计划——通过研究那些高龄而未患痴呆症的人来寻找阿尔兹海默病新疗法。
他们选择的方向是清除β-淀粉样蛋白。β-淀粉样蛋白是人体自己产生的物质，在健康人的大脑内可以被清除，但在人脑老化的过程中，它会在脑内过度沉积，形成有毒的斑块，破坏神经细胞，导致认知功能受损。科学家们针对这一现象展开大量研究，发现虽然可以成功减少或清除β-淀粉样蛋白，但却无法干预患者的认知能力衰退，使“淀粉样蛋白假说”蒙上阴影。
Neurimmune 的研究人员发现，健康的老年人天然具有抗淀粉样蛋白抗体，于是他们在实验室中复制这种抗体，开发出了 Aduhelm。它能够选择性地与阿尔兹海默病患者大脑中的β-淀粉样蛋白沉积结合，然后通过激活免疫系统，清除患者大脑中的β-淀粉样沉积蛋白。
2007 年，渤健从 Neurimmune 引进了 Aduhelm，同年携手卫材在全球范围内合作开展该药物的开发和商业化。
2015 年，一项 200 人入组的小型安慰剂对照研究显示，Aduhelm 显著减少了阿尔兹海默病患者大脑中的淀粉样斑块，而且似乎减缓了患者认知能力下降的进程。这项试验出人意料的成功为阿尔兹海默病治疗领域带来曙光。
随后，渤健开启两项设计思路相同的 3 期临床试验，分别为 Emerge 和 Engage，共招募了约 3300 名阿尔兹海默病患者。这两项试验旨在验证使用 Aduhelm 治疗 18 个月后，其减缓认知能力衰退的效果是否比安慰剂更好。
2019 年 3 月，渤健披露了前述两项试验相互矛盾的中期结果，在 Emerge 研究中，主要终点指标显示出治疗趋势，而在 Engage 研究中，主要终点指标没有统计学意义。当年 3 月 21 日，渤健承认 Aduhelm 的失败，并宣布中止两项试验。
但当时的渤健首席科学家阿尔·桑德罗克（Al Sandrock）没有放弃，通过深入研究原始数据，他认为无效分析是一个巨大的错误，Aduhelm 可能有效。2019 年春天，渤健发起一项名为“玛瑙计划”（Project Onyx）的秘密行动，以挽救 Aduhelm。
2019 年 5 月，桑德罗克联系 FDA 神经科学主管比利·邓恩（Billy Dunn），在一场神经病学会议上，两人进行了一场非正式会议。桑德罗克阐明了 Aduhelm 可能减缓阿尔兹海默病进展的观点，希望邓恩可以帮助他将药物推进上市。
随后 6 个月，FDA 和渤健合作收集和分析 Aduhelm 的数据，并纳入拟上市申请中。这引起美国国会的注意，国会随后对该过程展开调查，称该过程“充斥着违规行为”，包括不恰当的合作和未公开的互动，引发国会对“FDA 失误的严重担忧”。
2019 年 10 月，渤健披露了 3285 名实际入组的参与者的受试结果，Engage 研究仍未显示出治疗意义，Emerge 研究的高剂量组具有显著的治疗意义，与安慰剂相比，改善认知功能的主要终点指标——临床痴呆评定量表（CDR-SB）评分减少 22%。
基于这一结果，渤健向 FDA 提交 Aduhelm 的上市申请，但被 FDA 专家委员会以压倒性票数否决。
在 2020 年 12 月 5 日举行的一场听证会上，英国阿尔兹海默病协会（British Alzheimer's Association）对 Aduhelm 的有效性表示怀疑，而美国阿尔兹海默病协会（American Alzheimer's Association）强烈建议 FDA 批准该药物上市。
2021 年 6 月 7 日，根据可使用生物标志物替代治疗终点的加速批准原则，FDA 不顾独立专家委员会的反对，加速批准 Aduhelm 上市，并表示该药物适用于所有阿尔兹海默病患者，而不仅仅是临床试验所包含的早期阿尔兹海默病患者。这导致一名 FDA 专家委员会成员辞职抗议，他称这“可能是美国近代史上最糟糕的药物批准决定”。
在上市前定价时，渤健聘请第三方机构对 25 家保险公司和 120 名神经科医生进行调研，测试他们对不同价格的反应。最终报告显示，如果想让更多的患者有药可用，每年的费用应为 15000-20000 美元；如果想减少付款人和医生的抵制，定价应低于 40000 美元/年；如果想收入最大化，定价应超过 40000 美元/年。
渤健最终为 Aduhelm 定价 56000 美元/年，引发神经学家的愤怒，并直接影响到对 Aduhelm 的需求。获批一个月后，渤健主动要求 FDA 限制 Aduhelm 的适应证范围，表明该药物仅适用于早期阿尔兹海默病患者。
Aduhelm 的安全性也引发不少担忧。除脑出血和脑肿胀外，FDA 的不良事件报告系统（FAERS）在 2021 年 12 月首次报告 4 例接受过该药物治疗的患者被诊断为 ARIA（淀粉样蛋白相关成像异常），最为严重的一例是死亡。2022 年，又有 3 例死亡病例被报告。
2022 年初，卫材宣布放弃 Aduhelm，将该产品全权交给渤健，两家公司后来又共同推进同机制药物 Leqembi 的研发。
商业化失败并面临强大对手
渤健放弃 Aduhelm 不是一个令人意外的决定。由于前述种种争议，该药上市后业绩惨淡。从上市到 2021 年底，其销售额仅为 300 万美元；2022 年全年，该药的销售额为 480 万美元；2023 年前 9 个月，销售额不足 1100 万美元。
在商业化成绩不佳的情况下，继续进行 Envision 研究是一种负担。该试验预计到 2026 年才能初步完成试验，需投入的费用不菲。
渤健这两年的总体业绩并不乐观。2022 年，该公司全年营收 101.73 亿美元，同比下降7%；2023 年上半年营收 49.19 亿美元，同比下滑4%，净利润为 9.81 亿美元，同比下滑 23.2%。2023 年 7 月，渤健发布“Fit for Growth”计划，裁员上千人。
另一方面，阿尔兹海默病赛道“追兵将至”，迫使渤健不得不将有限的资源投入 Leqembi。2023 年 7 月 6 日，FDA 宣布完全批准 Leqembi 上市，使其成为 20 年来首款被 FDA 完全批准的阿尔兹海默病新药。《科学》（Science）杂志将其列入 2023 年度十大科学突破之一。
与 Aduhelm 不同，Leqembi 在临床试验中的有效性较为明确。Leqembi 的 3 期临床试验数据显示，在使用该药物 18 个月后，主要疗效终点（临床痴呆量表评分）平均下降 1.21 分，安慰剂组平均下降 1.66 分（评分降低越少表示病情进展越慢），相当于 Leqembi 可延缓疾病进展 27%。
2024 年 1 月 9 日，中国国家药品监督管理局（NMPA）宣布批准 Leqembi 在中国上市，商品名为“乐意保”。据北京日报报道，该药将于 2024 年 7 月中旬在中国上市，预计定价 2508 元。
美国跨国药企礼来（LLY.US）的 Donanemab 被认为是下一个最有希望获批上市的阿尔兹海默病新药，成为 Leqembi 的有力竞争者。2023 年 7 月 17 日，礼来公布 Donanemab 的 3 期临床研究结果，该药可使轻度痴呆患者认知能力下降速度减缓 35%，使疾病进入下一阶段的风险下降 39%。
据悉，FDA 已授予 Donanemab 生物制品许可申请（BLA）优先审评资格，如果进展顺利，该药预计将于 2024 年下半年获批上市。据国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网 2023 年 11 月 14 日公示，该药物在中国的新药上市申请已被拟纳入优先审评。
