被砍断手臂，能重新生长出小手，整个身体遭到横切，隔天下半身重新长出婴儿腿，在电影中，有的超级英雄角色拥有超强的愈合因子，能够使受损细胞结构再生，因此可以重新长出断肢或其他重要器官（图1）。
图 1 无惧受伤的死侍（图片来源：电影《死侍》剧照）
而在现实生活中，人类失去的肢体却无法再生。那些因自然灾害、车祸事故失去肢体的人们，却再也无法生长出来，只能靠假肢代偿缺损肢体的部分功能（图2）。这时，一个天马行空的想法出现了：如果我们能有电影中的再生能力，那些因事故而造成残疾的人们就能重新获得健全的身体了。
图 2 热情开朗的钢腿女孩（图片来源：Veer 图库）
身体再生，真的可能吗？
和长生不老一样，再生也一直是人类遥不可及的梦想。壁虎断尾后不久就会长出新的尾巴，蝾螈四肢缺损后会长出新的肢体。而哺乳动物则在很大程度上丧失了附肢或器官再生的能力。
为了解开哺乳动物再生的秘密，科学家们一直在努力，比如从具有极强再生能力的低等脊椎动物——斑马鱼和蝾螈中取经，但它们和人类的亲缘关系太远，得到的结论也无法用在人类身上。
这时，哺乳动物界中一个神奇的存在引起了科学家们的兴趣，那就是，鹿！鹿角是哺乳动物中唯一能在自然状态下实现周期性完全再生的器官，新长出的鹿角，里面是骨与软骨，表面有一层带绒毛的皮肤，分布着大量血管和神经，这个阶段的鹿角有个人们熟悉的名称：鹿茸。
鹿角再生完全不符合哺乳动物的肢体缺损后无法再生的传统认知。因此，鹿角再生的研究对人类再生医学的临床转化具有独特的价值。
2023 年 2 月 24 日，《科学》杂志上的一篇题为 A population of stem cells with strong regenerative potential discovered in deer antlers 的论文引起了大家的注意，该研究绘制了鹿角再生的时间-空间细胞图谱，第一次在再生的鹿角中发现、鉴定，并分离了一群具有强大的骨再生能力的干细胞群，这对于骨再生和骨损伤修复具有重要的转化研究价值。
接下来，就让我们一起跟随科学家们的脚步来破解再生的秘密吧！
1. 鹿角再生有那些细胞参与？
鹿角再生是一个复杂的过程，为了全面评估该过程中基因转录动力学和细胞类型变化，科学家们采用了近几年蓬勃发展的一项新技术——单细胞转录组测序技术（scRNA-seq）。这项技术可以帮助科学家们检测鹿角再生过程中每一个细胞的基因表达情况并且进行分类，从而绘制鹿角再生发育的细胞图谱。
图 3 基于 scRNA-seq 的鹿角再生分析流程图（图片来源：改编自参考文献[1]）
科学家们首先在鹿角再生的不同阶段，收集样本进行 scRNA-seq（图3），结果发现，鹿角再生时共有 8 大类的细胞参与，包括间充质细胞（PMCs）、成软骨细胞、成骨细胞、成纤维细胞、软骨细胞、周皮细胞、内皮细胞和免疫细胞。（图4）。
这么多种细胞，谁看了不迷糊啊！到底哪种才是关键呢？让我们继续往下看。
图 4 鹿茸再生中涉及的细胞类型（图片来源：改编自参考文献[1]）
2. 哪种细胞才是鹿角再生的关键？
进一步分析发现，上述 8 种细胞类型中，间质细胞在鹿角再生中发挥重要作用。随后科学家们对细胞类型进行更为细致的划分：在鹿角脱落前和再生 0 天时，再生组织主要由 3 类间质细胞组成（PMC1，PMC2，PMC3）。再生 5 天时，细胞异质性明显增加，出现了第四个间质细胞类群，即 PMC4 细胞群（图5）。
图 5 鹿角再生过程中 PMC1、2、3、4 出现的时间点（图片来源：改编自参考文献[1]）
为了比较再生 0 天和再生 5 天的组织的再生能力，科学家们将这两个时间点的细胞团接种至没有免疫能力的裸鼠头部，以便异位生成鹿角。结果发现，移植再生 0 天鹿茸组织，最终形成了纤维结缔组织，而移植再生 5 天鹿茸组织后，则形成了类似鹿角的骨和软骨组织（图6）。进一步的实验也证实，PMC4 可以分化为成软骨细胞和软骨细胞，鹿角再生的关键细胞群的神秘面纱就这样被揭开了。
图 6 再生 0 天和 5 天的鹿茸组织移植小鼠示意图（图片来源：改编自参考文献[1]）
科学家们将再生 5 天组织定义为“鹿角再生芽基”，神奇的 PMC4 也拥有了“鹿角芽基祖细胞”（antler blastema progenitor cells, ABPCs）的名字。
3. 鹿角芽基祖细胞有多大本事？
那么新发现的这种细胞究竟有多大本事呢？科学家们在接下来的实验中给出了答案，他们首先用特异性的表面标记物（FGFR2 和 CX43）将鹿角芽基祖细胞分离出来进行研究，结果发现，相较于目前骨再生医学中使用最广泛的干细胞——骨髓间充质干细胞（BMSCs），鹿角芽基祖细胞具有更强的自我更新能力，以及更显著的成软骨和成骨的能力。
在裸鼠肾被膜下异位成骨模型以及家兔骨缺损修复模型中，鹿角芽基祖细胞能够形成更大的新软骨和骨骼区域，也能够产生更多数量的新骨小梁。这表明，这类细胞不但具有卓越的骨骼修复能力，也具有基于细胞的疗法促进骨再生的潜力（图7）。
图 7 裸鼠肾被膜移植和兔子股骨髁移植评估 ABPC 的成骨能力（图片来源：改编自参考文献[1]）
4. 鹿角芽基祖细胞的家在哪里？
我们已经了解了鹿角芽基祖细胞惊人的骨再生能力，那在鹿角再生时，这些细胞在空间上处于什么位置呢？
为了找到这个问题的答案，研究人员对鹿角生长中心的 5 个组织层进行单细胞转录组测序以及大量转录组测序，结果发现这些细胞位于鹿角的尖部，提供了鹿角持续生长的干细胞池（图8）。
图 8 鹿角生长的 5 个组织层（图片来源：改编自参考文献[1]）
至此，科学家们重建了的鹿角生长中心空间细胞图谱，扩展了我们对鹿茸快速生长过程中主要细胞群空间位置的理解。
5. 我们能从鹿角再生中学到什么？
鹿角生长中心的组织学类似于哺乳动物长骨发育的生长板，可能拥有相似的生长机制。科学家们通过将鹿角生长的单细胞数据与小鼠胚胎骨骼发育的单细胞数据进行比较，最终鉴定出了 151 个与骨骼发育相关的保守基因，涉及丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、骨形态发生蛋白（BMP）和转化生长因子-β（TGFβ）等信号通路。
图 9 鹿角快速生长和小鼠胚胎骨骼发育共享基因（图片来源：改编自参考文献[1]）
鹿角芽基祖细胞的标记基因也在小鼠的肢体发育过程中被鉴定出来，表明这些基因在哺乳动物快速骨骼发育中的潜在作用。在再生医学领域，可以通过激活关键特征基因将普通的人间充质细胞或其他细胞诱导为 ABPC 样细胞，进而治疗骨骼损伤甚至实现肢体再生的“医学奇迹”。
结语
梅花鹿的鹿角每年依旧生长脱落，在同样年复一年的辛勤研究中，科学家们终于找到了鹿角再生的奥义，为哺乳动物再生提供了全新的认知，也为人类的再生医学提供了新的研究方向，让我们一起期待人类真正拥有再生能力的那一天吧！
参考文献
1. Qin, T.， et al.， A population of stem cells with strong regenerative potential discovered in deer antlers. Science, 2023. 379(6634): p. 840-847.
出品：科普中国
作者：李玉欢（吉林大学）
监制：中国科普博览
编辑：孙晨宇
