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文｜氨基观察
胃癌，一直都是癌症“杀手榜”上排名靠前的凶徒。
2020 年，全球新发胃癌达 110 万例，因胃癌死亡 76.9 万人……而包括我们国家在内的东亚国家，由于饮食习惯等因素，胃癌更是高发。
随着免疫疗法、靶向疗法的大发展，癌症变得不再那么可怕。但比起肺癌、乳腺癌等大癌种，近些年来，胃癌领域值得高兴的好消息，实在还是太少了，尤其晚期胃癌的 5 年生存率仍是最低的，仅6%。
并非科学家和药企不努力，实在是胃癌靶向治疗、免疫治疗的既往探索尝过太多败绩，血泪斑斑。从帕托珠单抗到T-DM1 再到K药，败于胃癌的药物不胜其数。可以说，做肿瘤药难，做胃癌肿瘤药更难。
不过，创新药研发本就需要屡战屡败、屡败屡战的精神。随着 PD-1 和 Claudin18.2 靶点研究取得新突破，胃癌一线疗法的争夺也正在发生新的变化。
01 难以攻克的胃癌
过去，化疗虽然为胃癌患者带来了改善，但经化疗治疗的晚期胃癌患者中位生存期难以超过一年。
对于 HER2 阳性胃癌患者而言，情况或许好一些。2010 年，靶向 HER2 的曲妥珠单抗，为这部分患者带来了生存期的显著延长（13.8 个月 vs. 11.1 个月），也标志着晚期胃癌治疗有了第一个靶向药物。
但此后，其他 HER2 药物治疗胃癌的研发均以失败告终，从帕托珠单抗到T-DM1，通向胃癌治疗道路上“尸横遍野”。
并且，一个无法忽略的现实是，HER2 阳性胃癌患者占比仅 15%，还有相当大一部分患者，无法通过靶向 HER2 的药物受益。
在这种情况下，肿瘤治疗的革命性疗法免疫治疗被寄予厚望。遗憾的是，和肺癌、乳腺癌、肠癌等常见肿瘤相比，免疫治疗征服胃癌的路走得颇为坎坷。免疫治疗的王牌选手，K药和O药也都在胃癌领域尝过败绩。
那么，到底是什么原因导致胃癌如此难以攻克？
这背后最主要的原因是，胃癌的异质性较高。所谓异质性疾病，指的是对于某种疾病，发病机制并不清晰，即便是相同的疾病，每个人的发病机理却都存在着一定的差异。
具体到胃癌来说，胃癌具有高度的瘤内和瘤间异质性，同时瘤内异质性又具有时间和空间异质性。这也就意味着，即便同一个患者体内癌细胞可能表现出不同的生物特性。这最终造成，不同患者对同一种药物的疗效和耐受性千差万别。
此外，与肺癌等免疫细胞富集的“热肿瘤”不同，胃癌是一种对免疫治疗敏感性较低的“冷肿瘤”。因此，胃癌对于免疫治疗的响应率也较低。
当然，难以精准治疗也限制了胃癌药物的效果。除了靶向治疗必然遭遇的耐药，胃癌领域还没有很好的治疗靶点。目前，用于胃癌临床治疗的生物标志物主要包括 HER2 和 EB 病毒阳性肿瘤，以及 MSI-H 或 dMMR。但这些标志物高表达的患者，在全部胃癌患者中仅是很小一部分。
总而言之，异质性高、免疫治疗单药疗效较低、靶点少等因素的共同作用下，使得胃癌在免疫、靶向治疗领域的发展举步维艰。
不过，生物制药领域一向不缺少敢于勇攀高峰的勇士。况且，胃癌是全球第五大癌症，这意味着，谁能征服这一领域，谁就将获得巨大的想象空间。
02 更加周密、完善的临床考验
机会与挑战并存，征服胃癌之路充满了艰难险阻。
如果想要在胃癌领域获得成功，药企不得不更加小心谨慎，思量再三。但凡，在征服胃癌之路走得过于冒进，就有可能走向失败的深渊。
这并非危言耸听，默沙东的K药就是一个颇具代表性的例子。由于过于自信，在胃癌一线疗法的争夺战上，K药被O药甩在了身后。
时间回到 2019 年 4 月 25 日，彼时默沙东宣布，在一项名为 KEYNOTE-062 的三期临床试验中，K药单药或联合化疗一线治疗 PD-L1 阳性 HER2 阴性晚期胃癌/胃食管结合部腺癌的 3 期临床失败，未能达到总生存期这一 OS 研究终点。
K 药征战胃癌首败。但在不少业界人士看来，这一临床试验的失败本可以避免，因为临床失败的问题出在“统计学”。
我们都知道，在临床试验中随着药物的收益递减导致，药企们必须在临床试验中纳入更大的临床样本量，才能做出差异化的数据。简单来说，药物效果越不明显，就需要在临床试验中纳入更多的患者，才能做出差异化的结果。
回到 KEYNOTE-062 这项临床试验中，每组仅有 250 名患者，过少的患者数量使得K药在统计学上没能显示出差异性。默沙东的临床研究副总裁 Scot Ebbinghaus 也承认，在设计 KEYNOTE-062 试验时高估了K药的疗效，K药给患者带来的获益的幅度不会像它在肺癌中那样强大。
痛定思痛。在征战胃癌的下一场临床试验中，默沙东选择了更为谨慎的策略，在临床试验中纳入了更多的患者。
在名为 KEYNOTE-859 的临床试验中，默沙东在每组招募了大约 700 多名患者。根据最新的临床数据，这项临床试验成功达到终点，K药组可将 HER2 阴性胃癌或晚期或转移性胃食管交界处癌症患者的死亡风险降低 22%。
反观O药，一开始其在探索胃癌适应症的路上，就走得格外谨慎。在 CheckMate-649 临床研究中纳入了足够的样本量，共有 29 个国家超过 2000 名患者入组，是全球有史以来样本量最大的胃癌临床试验。
通过大样本量，使结果更容易达到统计学意义；通过囊括各种分型的胃癌，从而减少胃癌高度异质性对研究结果的影响，使结果具有说服力。最终凭借这一临床试验结果，O药顺利获批上市，拿下 HER2 阴性晚期胃癌一线适应症。尽管主要获益的是 PD-L1 表达 CPS≥5 的患者，但这已然是免疫疗法在征战胃癌路上的一大步。
如果说未来的胃癌临床研究，应该从K药和O药的既往研究中吸取什么教训，那么极强的患者异质性、样本数量绝对要刻到每一份设计中。总而言之，药企要想征服胃癌，临床试验必须考虑得更多、更周密。
03 胃癌一线治疗布局的多选题
虽然在胃癌领域的胜利近在咫尺，但K药也很难高枕无忧。原因在于，胃癌领域的后浪来势汹汹。
尤其是 Claudin 18.2 的来袭，更使得胃癌领域先行者的压力山大。
在名为 SPOTLIGHT 的临床试验中，Zolbetuximab 联合化疗治疗 HER2 阴性、CLDN18.2 阳性局晚期胃癌患者，无进展生存期为 10.61 个月，总生存期为 18.23 个月。
再来看，在名为 CheckMate649 的研究中，O药联合化疗治疗 HER2 阴性晚期胃癌患者，在 PD-L1 CPS≥5 的人群中，无进展生存期为 8.3 个月，总生存期为 14.4 个月。
虽然二者并非头对头临床试验，但也不难看出，针对 HER2 阴性胃癌患者 Claudin18.2 效果更胜一筹。
当下，站在安斯泰来身后的追随者不在少数。目前，国内方面，包括创胜集团、信达生物、科济药业均已入局 Claudin 18.2 靶向药的研发；放眼全球，则有 20 多家药企布局，药物形式从双抗、单抗、ADC 再到 CAR-T，瞄准的适应症还多是胃癌。
在人海战术之下，要说 PD-1 不担心后来者会抢夺自己在胃癌领域的市场份额那是假的。不过，这也并不意味着，PD-1 与 Claudin18.2 在胃癌领域要打个你死我活。
因为在 SPOTLIGHT 的临床试验中，Zolbetuximab 用药选择了 Claudin18.2 的表达大于 75% 的情况；O药、K药同样则是在 PD-L1 高表达的情况下效果更好，在 Keynote-859 试验中，K药入组患者中的 PD-L1 CPS≥1 占到了 78.2% 的比例。
那么，在 Claudin18.2 阴性的情况下，患者可以选择 PD-1 药物；在 PD-L1 阴性的情况下，患者则可以选择 Claudin18.2 药物。
简单来说，这两款药物能够起到互补的作用，这也就给了患者根据自身的情况选择合适的治疗方式的可能。
当然，除了互补用药，隐藏在 PD-1 和 Claudin18.2 身后还有一重机会，就是二者联用。
这不难理解，大部分 Claudin18.2 阳性胃/胃食管腺癌患者，都属于 PD-L1 低表达患者。一项在中国展开的研究显示，约 80% 的 Claudin18.2 阳性胃/胃食管腺癌患者 PD-L1 CPS<5。
理论上，Claudin18.2 可促进T细胞浸润和抗原递呈，从而提高免疫检查点抑制剂的疗效。所以，PD-1 与 Claudin18.2 的合作，或许也能产生意想不到的效果。
随着 PD-1 和 Claudin18.2 在胃癌领域的不断突破，当下，胃癌一线争夺战的格局正在发生变化。对于后来者来说，选择正在变多，是选择跟随 PD-1 还是跟随 Claudin18.2，亦或是选择二者联合。
当然，这也意味着，所有入局者面临的挑战更大。如何做选择才能实现胃癌领域的利益最大化，是药企们需要思考的问题。
