新智元报道
编辑：Aeneas 好困
让蒙脱石散卖脱销、药厂老板梦中笑醒的 XBB，是怎么在一众奥密克戎亚种中「脱颖而出」的？
新年第一天，「蒙脱石散」忽然冲上微博热搜榜榜首。
而幕后推手、让它卖到脱销的毒株界「新晋顶流」XBB，也全网刷屏。
XBB 是什么？
为什么 XBB 会引起如此大的恐慌？
因为有证据表明 ，XBB 对国内主流毒株 BA.5.2、BF.7 以及疫苗所产生的抗体， 都有极强免疫逃逸能力。
在美国，XBB1.5 也已经迅速取代了 BQ.1.1 和 BQ.1，成为全美头号流行毒株。
这支「横扫」美国的毒株，是什么来头？
XBB 最早是在 2022 年 10 月开始「拥有姓名」的。
10 月下旬，英国卫生安全局给两个新的奥密克戎「孙子辈」毒株分别起名为 BQ.1 和 XBB。
对，XBB 起初并不是 WTO 的官方命名，而是首先被研究人员和公共卫生机构使用。
XBB 中，「X」代表重组体（观察到的病毒变异之一），「BB」代表按时间顺序排列的外观。
在奥密克戎（Omicron）变种的「家谱」中，可以看到，BA.2 是 BA.5 的父亲、BQ.1 的祖父。BQ.1 可以看作是 BA.5 的儿子。
XBB 是两个奥密克戎变种 BA.2.10.1 和 BA.2.75 的混合体，它们都来自 BA.2 谱系。
这使得 XBB 成为 BA.2 的另一个孙子，而它和 BQ.1 是表亲关系。
下面是一张更加细节的谱系图。
当两个不同的亚变种结合，并各自交换遗传物质的一部分时，就会产生混合变种。
而这，就是新冠病毒的可怕之处。因为单链 RNA 极度不稳定，这种交换极易发生。
BA.2 的这两个「孙子」分别完成重组之后，开始在全球肆虐。
开始，BQ.1 主要在欧洲和北美传播，而 XBB 在亚洲更为普遍，尤其是在新加坡（曾经有一度，新加坡测序的病例中约有 58% 是 XBB）。
受体结合域突变，免疫逃逸能力大增
根据何大一团队发表在 Cell 上的最新研究：
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BQ.1、BQ.1.1、XBB 和 XBB.1 是迄今为止免疫逃逸最为严重的变种；
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中和抗体作用明显降低，包括在完成二价加强针的情况下；
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所有在临床上应用的单克隆抗体对这些变种都失去了活性。
论文地址：https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.12.018
奥密克戎的这些变种进化得这么「成功」，部分原因在于刺突蛋白的受体结合域中的几个共享突变。
刺突蛋白是一种位于病毒表面的蛋白质，让病毒可以附着在人体细胞上。
XBB 和 BQ.1 之间有一个关键区别，就是受体结合域中突变的数量和位置。
病毒要想感染我们的细胞，就必须得有这部分蛋白质，而这部分蛋白质，同样也是抗体的目标。
曹云龙博士团队发表在 Nature 上的预印本论文表明，受体结合域的突变可以帮助 XBB 逃逸由新冠疫苗或感染奧密克戎其他早期分支（包括亲本毒株 BA.2 和 BA.5）所产生的中和抗体。
论文地址：https://www.nature.com/articles/s41586-022-05644-7
研究人员认为，XBB 可以视作已知的抗体逃逸能力最强的新冠毒株之一。
而且，给 XBB 带来优势的，不仅仅是受体结合域中的突变。
XBB 还有一处突变，发生在称为N末端结构域的刺突蛋白的另一部分。
如果已经感染过 BA.2 和 BA.5，恢复后的人会对刺突蛋白的某部分产生强烈的免疫反应。
但因为 XBB 在这一部分发生了突变，所以即使感染过 BA.2 或 BA.5，产生的抗体也无法保护我们。
（这就像病毒换了一件新「外套」，我们的免疫系统需要重新学习如何识别它。）
XBB.1.5：「更上一层楼」
瑞士的计算生物学家 Cornelius Roemer 提出，受体结合域中的一些特定变化可以提高病毒的生长效率或「适应性」。
这些变化可以让病毒更牢固地附着在人体细胞上，从而增大了感染这个细胞的可能性。
2022 年 10 月，Roemer 提出如下模型：BQ.1 是一个 5 级变种，具有 21 个关键突变列表中的 5 个突变，这些突变增加了 SARS-CoV-2 附着于人类细胞的能力。
而 XBB 当时是达到 7 级的唯一一个变种，具有 21 个关键突变中的 7 个。
目前这只是一个观察结果，尚未正式发表或经过同行评审。
无独有偶，曹云龙博士也在研究中发现，XBB.1.5 不仅和 XBB.1 一样具有极强的免疫逃逸能力，而且与 hACE2 受体有着更强的亲和力。
与同族的其他毒株不同，XBB.1.5 在受体上有一个关键性的突变，可以大大增强与 hACE2 结合的亲和力，从而使病毒可以更好地与人类细胞相结合。
而在实际传播过程中，XBB.1.5 表现出的增长优势明显要比 XBB.1 强得多。也就是说，与 hACE2 结合亲和力的增强，确实起到了至关重要的作用。
疫苗的保护作用有多大？
此前，曹云龙博士曾在回答中表示，基于 BA.1/BA.5 的二价疫苗对于之后各种变种的保护效果可能不会很好。
而 12 月 19 日这篇 Nature 的论文则进一步证实了，目前的群体免疫和 BA.5 疫苗加强针，都无法有效预防奥密克戎融合变种的感染。
团队发现，病毒的趋同突变可以引起对中和抗体（NAb）药物和恢复期血浆惊人的免疫逃逸能力，其中，BQ.1.1.10（BQ.1.1+Y144del）、BA.4.6.3、XBB 和 CH.1.1 是测试中逃逸能力最强的毒株。
由于体液免疫印记，BA.2，特别是 BA.5 突破性感染减少了 NAb 结合位点的多样性，增加了非中和抗体克隆的比例，这反过来又集中了体液免疫压力，促进了受体结合域（RBD）中的趋同进化。
此外，研究表明，通过深度突变扫描（DMS）图谱可以准确推断出 RBD 的融合性突变，通过构建的融合性假病毒突变种可以很好地预见 BA.2.75/BA.5 亚变种的进化趋势。
所以，到底会不会腹泻？
总之，目前的情况是，我国已经检出了 XBB 和 BQ.1 毒株，不过大多来自境外输入病例，尚处于闭环管理中，还未形成优势传播。
目前优势传播的毒株，还是 BA.5.2 和 BF.7。
通过和 EpiCoV 数据库中的 1440 万个基因组进行比较，我国的毒株基本都是 7 月至 12 月期间在世界各地流行的已知变种
但随着入境管控的放开，XBB 和 BQ.1 在我国的传播优势会逐渐增加，可能会在之后和其他几十个输入的亚分支一起，形成一个共循环。
至于 XBB 是否会引起腹泻这个问题，北京佑安医院呼吸与感染性疾病科主任医师李侗曾表示，目前没有发现此毒株会更容易侵犯心脑血管系统和消化系统。
虽然部分患者确实会出现呕吐和腹污的症状，不过通常1-3 天即可自行缓解。
参考资料：
https://theconversation.com/xbb-and-bq-1-what-we-know-about-these-two-omicron-cousins-193591
